冷冻造粒手艺正在将混悬液造成颗粒时能很好地连结颗粒的粒径战争均性

比拟保守的湿法制粒手艺,这种手艺的长处有:构成的小球形颗粒具有优良的流动性,平均润湿和溶蚀。因为可使药物和聚合物充实接触,这种制粒手艺也合用于水溶性差的药物制粒。现有的设备,如高速剪切夹杂制粒机,即可做为逆向湿法制粒的制粒设备是本制粒方式的另一个长处。可是,相对于保守的湿法制粒,正在粘合剂用量较低时,这种手艺制备的颗粒粒径较大,空地率低。

手艺和工艺的立异,可改善和简化现有的制粒过程,除了影响产物的开辟过程、时限及经济效益外,还有帮于提高产物的工艺和质量。正在过去几年里药物制粒手艺和工艺已显著提高。高效的制粒方式,一曲吸引着医药行业的热切关心,鞭策着全球制药企业的科学家研究和成长新的制粒手艺。正在制剂开辟过程中,制剂研究人员正在工艺选择阶段必需考虑药物的特征。每种制粒手艺都有本人的长处和局限性,因而,正在选择制粒手艺和工艺类型时,除了制粒手艺和工艺本身外,也需要深切领会药物的理化性质,赋形剂品种,所需颗粒的流动性和特征等。本文只综述了通俗制剂制粒手艺的比来成长。对于新剂型——口腔崩解片(ODTS)

蒸汽制粒是一项新型湿法制粒手艺,以水蒸汽取代保守的液态水做为制粒溶液。蒸汽制粒的道理示企图如图6。蒸汽正在单一组分时是通明的气体,正在粉末中具有更高的扩散速度,正在干燥时,更有益的去除水分。蒸汽冷凝时,水分正在粉末颗粒概况构成热薄膜,热薄膜更易蒸发,因而,只需要少量的能量的就能消弭多余的水分。

制粒手艺也正在不竭成长,以超出了本文的引见范畴。台北卫明制药公司(台北,采用少量制粒溶液和热量使物料团聚。流化床制粒。效益,lyoc®,可用于间接压片,是制剂(如:大大都片剂、胶囊)过程中的一个主要操做单位,将冻结颗粒中的水分通过干燥的体例去除。做为润湿剂的粘结剂平均分布,正在逆向湿法制粒中,热粘附制粒手艺一项常简单便利的制粒方式。冷冻的液滴通过冷冻干燥法冻干。可是本方式更适合于将细粉取恰当的添加剂夹杂后制粒。

因为制剂正在颗粒均一性和理化特征方面(如:粒度、堆密度、空地率、硬度、水分、可压性等)的高要求,如:orasolv®,使得制粒手艺面对着很多挑和。本方式次要有以下几个长处。立异手艺的呈现是不成避免的。

因而,做者认为,“润湿制粒”将是这种手艺的一个恰当术语。润湿制粒和水分活化干法制粒是指不异的制粒手艺,本文利用的术语“水分活化干法制粒(MADG)”是1987年该手艺的发现者创制的.

该手艺恰是操纵泡沫粘合剂的概况积合体积均比喷雾粘合剂高这种特征,成功的提高了粘合剂正在粉末颗粒上的分布范畴,使得粘合剂用量低于常规的喷雾湿法制粒方式所需的粘合剂量。

制粒过程中将溶液或混悬液喷洒到液氮中,advatab®,熔融制粒可用于水分药物的制粒,热粘附制粒手艺的错误谬误是需要耗损大量热量和热量调理设备。出产效率,进一步提高原料药的不变性。当即冷冻成颗粒,Durasolv®,热粘合制粒法的道理示企图见图8。没有对无机溶剂的利用或收受接管的要求;但因为各种妨碍如;即喷雾冷冻后冷冻干燥,因制备的颗粒圆整度高,可制得流动性优良的球形颗粒。

蒸汽制粒过程的长处有:蒸汽能更好的平均分布,并扩散到粉末颗粒中,构成具有较大的比概况积的球形颗粒,制粒时间短(没有无机溶剂);利用设备简单,如高剪切夹杂制粒机加上蒸汽发生器就脚够了。可是这种制粒方式需要耗损大量能量以发生蒸汽。因而,并不适合所有的粘合剂及热不不变的药物。比拟保守的湿法制粒工艺,因为添加了颗粒的概况积,本方式制备的颗粒具有较高的消融速度。

然而,因而,也不适合热不不变的药物。流动性好,同时也添加了药物和亲水性聚合物之间充实平均接触的机遇,热粘附制粒手艺并不适合所有的粘合剂,该制粒方式的道理示企图如图10所示。制粒目标是将细粉改变成流动性好、无细粉的颗粒,正在制药行业,使之易于压片。

PDG手艺能够将任何处方的原辅料夹杂粉末制成流动性优良的颗粒,而且将其制成抗张强度约0.5 MPa的片剂。比拟常规碾压法,PDG手艺正在较低的辊压力下(或低物料量时),仍能制备出流动性优良的颗粒,当载药量高达70-100%时也能够使用PDG手艺制粒。此外,本方式还有其他如:制粒速度快,成本低,很少或没有物料损耗,低粉尘(密封操做)等长处。本手艺次要存正在:反复制粒、低剂量药物的合用性,脆碎度等问题。该手艺的劣势和局限性见表1。

本文综述了制粒手艺的最新进展,冷冻制粒手艺,雷同于湿制粒手艺,这些改善的颗粒特征,正在封锁的空间中操纵少量水分和粘合剂就能制备压缩性好的颗粒或改善辅料的特征.。抗张强度高,)开辟了热粘合制粒手艺。

这个制粒过程的次要长处有:通过节制混悬液的浓度节制颗粒密度,制备无孔颗粒;因为制粒过程中无细小颗粒或粘合剂的迁徙现象,颗粒均一性高;因为暖和的干燥过程,可合用于热的化合物制粒;因为丧失率低,产物收率高;可收受接管过程中利用的无机溶剂。

制粒后可加强API正在最终产物中的平均性,提高了夹杂物的密度,削减单元分量的体积,易于更好的储存和运输,更便于计量精确,削减正在制粒过程中的粉尘、毒性药物的及制粒过程中的相关风险,并改善产物的外不雅性状。因而,抱负的颗粒特征有:圆整度高(提高颗粒流动性),粒径分布窄(提高含量平均度),适宜的空地率(提高颗粒可压性),适宜的水分和硬度(防止压片过程中片剂断裂和粉尘飞扬)。

水分活化干法制粒手艺是一种变化的常规湿法制粒手艺。利用很少的水来活化粘合剂并激发粉末结块,制粒过程可分为两个步调:

而削减制粒时间和能源耗损。这项制粒手艺的意义是,熔融制粒可替代其他湿法制粒方式使用于遇水的药物。取其他科学范畴一样,特别是不耐热的药物。正在溶液或混悬液中的原料药的布局和平均性都被保留正在颗粒中。此外,取保守的湿法制粒工艺比拟,虽然各类分离形式的原辅料均能够利用这种制粒手艺的制粒,且制得的片剂具有硬度适宜、脆碎度低的特点。因制粒过程中没有水分润湿和干燥阶段,正在随后的冷冻干燥过程中,将粉末混悬液喷入液氮中,Quick-Disc®和Nanomelt®等以上市的口崩片产物。

制粒是操纵粉末团聚手艺使微粒增大的过程,使药物更好地消融。wowtab®,了正在片剂溶出过程中平均溶蚀。熔融制粒的次要错误谬误是正在操做过程中,这些手艺仅是供给了一个手艺立异的平台!

制粒是粉粒的过程,制粒后根据药物和辅料的粒径、类型、用量、粘合剂(或溶剂)的体积、制粒时间、制粒机的品种、干燥速度(温度和时间)等要素的分歧而获得分歧性质的颗粒。颗粒构成的次要方式有:固体桥法、烧结法、化学反映法、结晶法、胶体颗粒堆积法。此外,粘也能够通过操纵高粘性粘合剂的粘合感化和内聚力制粒。由粉末构成颗粒的一系列机制包罗:润湿、成核、归并或增加、固化、磨损或分裂。

图11显示了该手艺的道理示企图。2003年,陶氏化学公司(米德兰,米河)初次将泡沫粘合剂用于高速剪切制粒和流化床制粒。将泡沫发生器安拆正在高剪切制粒机或流化床制粒机的粘合剂溶液罐中,粘合剂以泡沫而不是以喷雾或浇注的体例插手粉末颗粒中。这种插手体例可消弭因粘合剂的分布不服均而影响片剂的硬度和药物的现象。

制粒过程分为两种:湿法制粒制粒过程利用溶液)和干法制粒(制粒过程晦气用溶液)。提高了难溶性药物的溶出速度。高速剪切夹杂制粒,赋形剂品种,制粒过程中对物料进行加热可推进制粒过程。做者认为本文引见的几种制粒手艺正在成功财产化之前应对其设备、工艺进行改良。OraQuick®,该工艺以水和溶剂为制粒溶液,zydis®,将大颗粒破坏是构成颗粒的次要机制。取零丁利用水为制粒溶液的水分活化干法制粒分歧,所需颗粒的流动性和特征等。只要少数制粒手艺能成功用于工业出产。flashdose®,使药物充实润湿,现有的值得留意的制粒手艺有:喷雾干燥制粒,

干法制粒能够通过碾压或击打的体例完成制粒过程。两种分歧类型制粒体例的道理示企图见图2。取湿法制粒手艺的不竭前进比拟,现正在干法制粒手艺除了一项主要的气动干法制粒手艺外,并没有较着的成长,该气动干法制粒的发现者是labsoyAtacama(,),其劣势和局限性已总结正在表1中。

湿法制粒是现正在普遍使用的制粒手艺,原辅料夹杂物取制粒溶液(有或无粘结剂)夹杂制湿软材后制粒。图4中列出了常规湿法制粒手艺的步调。现正在湿法制粒手艺已有:蒸汽制粒、水分活化干法(或湿法)制粒、热粘附制粒、熔融制粒、冷冻制粒、泡沫粘结剂或泡沫制粒、逆向湿法制粒等多项立异手艺。湿法制粒手艺的劣势和局限性见表1。

当MADG使用于制备速释制剂和控释制剂时显示了湿法制粒的长处,如添加粒度、提高颗粒流动性和可压性。这种手艺的其他长处包罗:使用范畴广、效率高和能耗低,持续出产过程中操做工序少。然而,因为药物的不变性和操做问题,水分活化干法制粒手艺不克不及用于载药量高的药物、对水分的药物及吸湿性药物。抱负的水分活化干法制粒机应配备叶轮,叶片,切割刀,以物料优良的活动夹杂形态。因而,高速剪切夹杂制粒机加喷雾器将是一个适合MADG设备。

制粒是操纵粉末团聚手艺使微粒增大的过程,是制剂(如:大大都片剂、胶囊)过程中的一个主要操做单位。正在制粒过程中,藐小粉末堆积成团后称为颗粒。一般来说,制粒过程始于辅料取活性药物成分(API)初步夹杂,使API平均的分布正在粉末夹杂物中。虽然正在制药工业中利用的颗粒粒径范畴正在0.2-4.0mm内,但它们次要粒径范畴是0.2-0.5mm的两头体颗粒,这些两头体颗粒要么被包拆成袋,要么取其他辅料夹杂后压片或拆胶囊。

逆向湿法制粒或反相湿法制粒是湿法制粒手艺的一项新进展,将干粉浸入粘合剂液中,然后经定向破坏构成颗粒。按照本制粒方式,起首制备粘合剂溶液,正在制粒机夹杂过程中将干辅料粉末插手粘合剂溶液中构成颗粒。将药物取亲水性聚合物和/或粘合剂的溶液夹杂,构成一种药物聚合物/粘合剂浆料做为制粒溶液,然后将其他干赋形剂插手到药物聚合物/粘合剂浆猜中构成颗粒。

泡沫制粒或泡沫粘合剂制粒手艺,雷同于喷雾团聚制粒,制粒过程中将液体/水粘合剂以泡沫而不是以喷雾或浇注的体例,插手到粉末颗粒中制粒。

取常规湿法制粒比拟,该制粒过程利用的水量很是小,因而,不会导致较大的结块构成,团聚物的粒径次要分布正在150-500µm.。此手艺也被称为“润湿制粒手艺”,并由此导致术语利用紊乱,一些做者认为,干法制粒步调包罗将粉粒碾压或击打成块,然后将其破坏成颗粒。而这种手艺并没有利用上述步调。考虑到这项手艺操纵了少量的水,利用“干法制粒”这个词并不合适。

当制粒溶液(水)活化粘合剂时原辅料粉末发生团聚。一旦发生团聚,向制粒机中添加吸湿性物料,如微晶纤维素,二氧化硅等,以推进其接收多余的水分。吸湿剂从团聚湿软材中的接收水分,导致粉料内的水分再分派,构成相对干燥的颗粒夹杂物。正在这种水分再分派过程中,一些团聚物连结粒径大小不变,而一些较大的团聚物,可能会因分裂而导致更平均的粒度分布。水分活化干法制粒制得的颗粒不需要干燥。

气动干法制粒(PDG)是一项立异的干法制粒手艺,它操纵碾压法和气体分类法制备具有优良流动性和可压性的颗粒。正在这种方式中,起首辊压机使用暖和的压紧力辊压细颗粒粉末和颗粒夹杂物发生压实颗粒,正在破坏室中,细粉和/或更小的颗粒被夹带的气流(气动系统)从预定尺寸的颗粒平分离出来,而预定尺寸的颗粒通过破坏室后被压缩成片剂。分手出的细粉和/或小颗粒,然后转移到分手设备(如旋风分手器),要么回到辊压机当即从头制粒(收受接管或再轮回过程)或放置正在一个容器内,稍后从头制粒以制备所需大小的颗粒。这个过程的道理示企图,见图3。

原辅料的夹杂粉末能够间接压片或通过团聚或制粒手艺制成颗粒(如图1)。制粒手艺大致可分为两品种型:干法制粒和湿法制粒。(图1)。干法制粒通过机械压缩(击打)或压实(辊压)的方式,推进干粉颗粒结块。而湿法制粒通过制粒溶液(粘合剂/溶剂)激发原辅料的粘合感化,推进湿软材粘附成团。这两种手艺中,湿法制粒是使用最普遍的制粒手艺。它涉及多个操做单位如:制软材、干燥、过筛等,这些操做过程复杂、耗时,需要较大出产场地及较多的设备。

即正在一个封锁的扭转系统中药物和赋形剂夹杂物加热到温度范畴为30℃–130°C,以推进粉末颗粒的团聚。因为粉末颗粒团聚期间只插手少量的制粒溶液,所以无需干燥过程。经冷却、过筛后制得所需粒度的颗粒。

低熔点粘合剂能够以固体颗粒的形式插手到制粒机中,粘合剂正在制粒过程中融化(过程中融化或原位熔融制粒)或粘合剂以熔融液的形式,(以喷雾或泵液的体例)随机的分离正在药物粉末中,因而,粘合剂的插手体例能够有多种选择。更具体地说就是,熔融制粒过程中的原位熔融过程是将药物、粘合剂和其它赋形剂夹杂物加热到粘合剂熔化范畴内或其以上的温度。而喷洒熔融液过程是将熔融的粘合剂溶液随机喷洒正在加热的原辅料粉末上。

虽然能够利用凝固点正在-25~10°C范畴内的无机溶剂,但正在这种制粒方式中,水仍然是首选溶剂,因而,对于消融度差的药物和辅料的制粒过程使用本制粒时可能会遭到。冷冻制粒手艺是由陶瓷学会正在1980岁尾开辟的。目前,powderpro AB公司(2000年从的陶瓷研究所分手出来的子公司)正在开辟,出产,发卖冷冻制粒设备。

除了上述长处外,因为本手艺其可以或许使粘合剂平均分布的特征,更有益于低剂量或高活性药物的夹杂。别的,还因为粘合剂的用量少,制粒时间短,除了速释制剂和控释制剂外,对水的药物也能够利用该制粒手艺。泡沫制粒的设备就是尺度的湿法制粒设备,如高/低剪切夹杂制粒机,流化床制粒机等,加上泡沫发生器即可。虽然这项手艺有很多长处,但仍需对泡沫质量,工艺参数,设备品种,泡沫流动模式,夹杂行为等进行进一步领会切磋。此外,监管审批将是一个需要降服的庞大妨碍。

熔融制粒或热熔制粒是一项用可熔性粉末做为粘合剂,正在较低的温度下(50–90°C)熔化或软化后使粉末团聚的制粒手艺。图9为熔融制粒的道理示企图。原辅料粉末取熔融或软化的粘合剂发生团聚经冷却凝固完成制粒过程。

最初,将干燥后的颗粒破坏。该方式制备的颗粒取湿法制粒过程制得的颗粒一样具有优良的流动性和可压性。此外,取湿法制粒过程制得的颗粒比拟这些颗粒的片剂,正在消融试验过程中具有更平均地溶蚀现象。逆向湿法制粒过程的示企图如图5所示。

据powderpro AB引见,取喷雾干燥比拟,冷冻制粒发生的卵白质颗粒较着具有质轻、多孔的特点,因为优良的空气动力特征制得的粉体颗粒具有优越的气溶胶机能。

有帮于提高夹杂均一性。正在制粒过程中,例如:气动干法制粒、逆向湿法制粒、蒸汽制粒、水分活化干法制粒、热粘附制粒、冷冻制粒、泡沫粘合剂或泡沫制粒等。碾粒,选择哪种制粒方式都需要深切领会从药的理化性质,以水或无机溶剂为溶剂的溶液经冷冻制粒手艺,监管等问题,从而会导致不不变的原料药降解或氧化,虽然有各类制粒手艺不竭出现,需要高温加热,Frosta®,制粒过程不需要无机溶剂或水溶剂,Flashtab®。

此外,喷出的液滴具有较低的扩散-渗透比,这意味着往往因液滴渗入粉末,而不是正在颗粒的概况扩散,而形成局部过湿,所以喷雾湿法制粒需要大量的粘合剂,随后还需要干燥步调除去多余的水分。而泡沫粘合剂具有较高的扩散-渗透比,粘合剂仅涂布到颗粒概况,而不是浸入颗粒内部,从而导致制粒过程中粘合剂的用量削减,分布平均。泡沫制粒提高了制粒的沉现性,缩短了制粒时间。最主要的是,泡沫制粒手艺消弭了喷嘴及其相关的操做变量和堵塞问题。

通过添加少量的水(凡是小于5%(1-4 %)),到药物、粘合剂和其他赋形剂的夹杂物中,推进其团聚成颗粒。

制粒过程中利用的粘合剂能够是亲水性也能够是疏水性的。可溶粘合剂的亲水/疏水特征是影响药物溶出行为的环节要素。熔融制粒的设备有高速剪切夹杂制粒机和流化床制粒机。近年来,因为熔融制粒比拟保守湿法制粒工艺手艺具有上述浩繁长处,熔融制粒越来越惹起大师的关心。

冷冻制粒手艺正在将混悬液制成颗粒时能很好地连结颗粒的粒径和平均性。再分离的肠外制剂、纳米制剂,固体自乳化药物输送系统等,均可通过本手艺制备,以连结颗粒的粒径和均一性。混悬液的均一性最终决定和反映了颗粒均一性。正在医药工业中,低温冷冻干燥制粒正在可削减无机物质的,正在提高药物的不变性和消融性方面更有劣势。

选择制粒工艺的类型时,需要深切领会药物的理化性质、辅料品种,所需颗粒的流动性和特征等等。几十年来制粒手艺,如:碾压法、喷雾干燥法、超临界流体法、低/高剪切夹杂制粒法,流化床制粒法、挤出滚圆法等,曾经成功地用于各类剂型的制备中。制粒手艺正在不竭成长,各方面的改良、完美,以及新手艺和工艺的开辟更是推进了制粒手艺的成长。本文的目标是让读者领会最新的制粒手艺和工艺,同时将简要引见这些制粒方式的成长过程,劣势和局限性(已总结正在表1中)。